La pubertà: troppo presto, troppo tardi

La pubertà è un complesso periodo dell'età evolutiva in cui l'individuo va incontro a profonde modificazioni, che determinano il raggiungimento della statura definitiva, lo sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie, il completamento del dimorfismo sessuale sia somatico che psicologico e l'acquisizione delle capacità riproduttive.

Alterazioni cronologiche del processo di sviluppo puberale possono dunque determinare importanti conseguenze per lo stato di salute del bambino o dell'adolescente con possibili ripercussioni anche in età adulta.

Lo sviluppo puberale normale: una sintesi

Il normale sviluppo puberale presuppone l'integrità del sistema endocrino riproduttivo, che è costituito da ipotalamo, ipofisi, gonadi e organi bersaglio. In risposta alla stimolazione del neurormone kiss-pettina, l'ipotalamo produce l'ormone Gn-RH, che induce un aumento delle gonadotropine LH e FSH. Le gonadotropine a loro volta stimolano le gonadi a produrre gli steroidi sessuali, che agiscono a livello dei tessuti bersaglio determinando lo sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie e a livello centrale regolando la produzione di gonadotropine (Fig. 1). Durante la pubertà si modifica inoltre il pattern secretivo degli ormoni proteici prodotti dalle gonadi (inibine, AMH, INSL3), la cui determinazione può essere utile nella valutazione della funzione riproduttiva.

Dal punto di vista clinico, nel maschio, il primo segno della pubertà è rappresentato dall'aumento del volume dei testicoli (G2: età media 11.6 anni, range 9.5-13.8 anni); si ha poi la comparsa della peluria pubica (pubarca), il cambiamento del timbro di voce, lo sviluppo della peluria androgeno-dipendente, l'erezione del pene e l'eiaculazione spontanea (spermarca). Lo scatto puberale di crescita inizia verso i 12.0 -13.0 anni e la massima velocità di crescita viene raggiunta intorno ai 14 anni. Nel maschio, lo spurt puberale determina un incremento della statura di circa 27-28 cm.

Nella femmina, il primo segno clinico della pubertà è rappresentato dallo sviluppo del seno (telarca, B2: età media 11.1 anni, range 8.9-13.2 anni); dopo alcuni mesi si osserva il pubarca. In Italia, il menarca (prima mestruazione) si ha intorno ai 12.5 anni. Nelle bambine, lo scatto puberale di crescita inizia precocemente, verso i 10.5-11.0 anni, ed a volte rappresenta il primo segno di sviluppo puberale; la massima velocità di crescita viene raggiunta intorno ai 12.0 anni, circa 1 anno prima del menarca. Nella femmina, la crescita puberale comporta un incremento staturale di circa 22-25 cm.

Nel loro insieme, questi limiti di sviluppo puberale - come l'età di menarca - sono influenzati da fattori etnici, ambientali e nutrizionali, di cui si deve tenere conto nella valutazione del singolo soggetto.

La pubertà: troppo presto

Per pubertà precoce si intende lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari prima di -2 deviazioni standard rispetto alla media della popolazione normale. In pratica, si parla di pubertà precoce quando i caratteri sessuali compaiono prima di 8 anni nella femmina e di 9 anni nel maschio. Anche se si è verificata una diminuzione dell'inizio dello sviluppo puberale negli ultimi due secoli, tali limiti ancora rimangono validi in particolare in Europa. La pubertà precoce può essere dovuta ad una attivazione cronologicamente in anticipo dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (pubertà precoce vera) o a fattori non correlati con la maturazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (pseudo-pubertà precoce).

Pubertà precoce "vera" [centrale, cioè dovuta alla più precoce attivazione dell'asse riproduttivo (livelli di Gonadotropine puberali nel test al GnRH: picco di LH > 5 UI/L)]

• Progressiva (idiopatica, genetica, da patologie organiche del sistema nervoso centrale)
• Non progressiva (usualmente idiopatica, genetica?)

Pubertà precoce "periferica" [pseudo-pubertà , cioè non dovuta all'attivazione dell'asse riproduttivo (livelli di Gonadotropine puberali nel test al GnRH:: picco di LH < 5 UI/L)]

• Di origine gonadica [genetica (es. sindrome di McCuneAlbright, testo tossicosi), neoplastica]
• Di origine surrenalica [sindrome surreno-genitale, tumori surrenalici (iso-o etero-sessuale)]

Varanti "normali" dello sviluppo puberale precoce

• Telarca prematuro "semplice" (idiopatico)
• Pubarca prematuro "semplice" (idiopatico)
• Menarca isolato (raro)

Sviluppo puberale precoce Iatrogeno

• Da farmaci; da contaminanti ambientali

La pubertà precoce centrale è una patologia non frequente (1: 5.000-10.000) e presenta una maggiore incidenza nelle bambine (rapporto maschi/femmine = 1/5 -1/20). Nelle femmine sono più frequenti le forme idiopatiche/genetiche, mentre nei maschi prevalgono le forme dovute ad alterazioni organiche del sistema nervoso centrale. Le forme organiche sono inoltre più frequenti nei soggetti di minore età, ma non possono essere escluse "a priori" neppure nei bambini più grandi.

Dal punto di vista clinico, si deve eseguire un'accurata anamnesi ed esame obiettivo per rilevare i tempi di comparsa e di progressione dello sviluppo puberale, effettuare una rilevazione dello stadio di Tanner ed un approfondito esame neurologico per la ricerca di segni evocatori di un'eventuale patologia endocranica.

Dal punto di vista strumentale, dovrebbe effettuare una valutazione dell'età ossea, che nella pubertà precoce centrale risulta sempre avanzata rispetto all'età cronologica e all'età staturale. Nelle bambine, dovrebbe inoltre essere effettuata una ecografia pelvica per la valutazione delle dimensioni ovariche ed uterine. Dal punto di vista endocrino, si dovrebbe effettuare la determinazione degli steroidi sessuali ed un test al GnRH.

Le problematiche mediche e psico-sociali della pubertà precoce centrale sono riassunte in tabella 2. Il deficit staturale, che rappresenta la caratteristica clinica più evidente in età adulta, non rappresenta il principale effetto collaterale in età pediatrica.

Problematiche associate alla pubertà precoce centrale

• Difficoltà comportamentali
• Problemi di sessualità (rischio di abuso sessuale, inizio precoce attività sessuale)
• Difficoltà in ambito scolastico/disagio sociale (cicli mestruali)
• Pattern di crescita anomalo con ridotta statura adulta

Scopi della terapia sono dunque quelli di arrestare la progressione dello sviluppo puberale e/o di indurre la regressione dei caratteri sessuali secondari, di normalizzare la velocità di crescita staturale, di rallentare la progressione della maturazione ossea per garantire una statura definitiva adeguata al bersaglio genetico, di migliorare lo stress psicologico e di garantire la normalità dello sviluppo sessuale e della fertilità in età adulta. I farmaci di scelta sono oggi gli analoghi del Gn-RH, che determinano un sostanziale recupero del potenziale accrescitivo. Sono invece disponibili pochi dati sull'outcome neuro comportamentale.

A differenza di quella centrale, la pubertà precoce periferica (gonadotropino-indipendente) generalmente non rispetta la cronologia evolutiva degli stadi puberali normali. La Sindrome di McCune-Albright si caratterizza per l'associazione tra pubertà precoce periferica, displasia ossea poliostotica e macchie cutanee caffè-latte, ma possono essere presenti altre alterazioni endocrine (ipertiroidismo, ipercorticismo, ipersecrezione di GH, iperprolattinemia, rachitismo ipofosfatemico iperfosfaturico) o sistemiche (epatopatia, cardiopatia).

La malattia è riconducibile a mutazione post-zigotica a livello del gene che codifica per la subunità Gsa del sistema di regolazione dell'AMPciclico. La Pubertà Precoce Maschile Gonadotropino-Indipendente (Testotossicosi) è una forma familiare trasmessa con modalità autosomica dominante che colpisce solo i maschi. E' dovuta ad un'autonoma attivazione della secrezione di testosterone da parte delle cellule di Leydig per mutazioni puntiformi nel gene che codifica per il recettore dell'LH.

In età adulta, la fertilità non sembra essere compromessa, anche se sono riportati pazienti con precoce esaurimento della funzione testicolare. La pseudo pubertà precoce di origine surrenalica può essere dovuta a difetti ereditari nella biosintesi del cortisolo (sindrome surreno-genitale) o a tumori e può presentarsi in forma isosessuale o eterosessuale.

In tabella 3, sono infine riassunte le principali caratteristiche delle principali forme parziali (varianti normali).

Tabella 3: Pubertà precoce parziale (varianti normali): caratteristiche cliniche

Telarca Prematuro (Semplice)

• Sviluppo della ghiandola mammaria in bambine di età < 8 anni senza altri segni di sviluppo puberale:
  • Forma classica: insorgenza < 2 anni;
  • Forma non classica: insorgenza > 2 anni.
• Lo sviluppo del seno è transitorio; può persistere per alcuni anni, raramente fino all'inizio della pubertà , che si ha in epoca normale (forma classica).
• Velocità di crescita e età ossea adeguate all'età cronologica.
• Le dimensioni uterine ed ovariche sono prepuberali (forma classica).

Pubarca Prematuro (Semplice)

• Comparsa di peluria pubica ad età < 8 anni nella femmina e < 9 anni nel maschio in assenza di altri segni di sviluppo puberale.
• Età di insorgenza generalmente tra 5 e 8 anni (adrenarca).
• Età staturale > età cronologica; età ossea > età cronologica.
• Incremento androgeni surrenalici (lieve/adeguati per età puberale).
• Condizione benigna e autolimitantesi (se diagnosi certa).

La pubertà: troppo tardi

Si parla di ritardo puberale quando si ha la mancata comparsa dei caratteri sessuali secondari ad un'età superiore di 2 deviazioni standard rispetto a quella media di comparsa nella popolazione generale. In pratica, si ha un ritardo puberale quando non vi è un incremento del volume testicolare maggiore ai 4 ml a 14 anni nel maschio e l'assenza di bottone mammario a 13 anni nella femmina. Si parla inoltre di ritardo puberale quando si verifica il mancato completamento di uno sviluppo puberale, normalmente comparso, entro 5 anni dal suo inizio, o l'arresto ad uno stadio maturativo intermedio per più di due anni (ad esempio lo stesso volume testicolare in un bambino o lo stesso stadio di sviluppo del seno in una bambina), o l'assenza di menarca a 15 anni nella femmina.
Un ritardo puberale può essere dovuto a un vero ipogonadismo (forme permanenti) o a una forma transitoria (Tab. 4).

Tabella 4. Principali forme di ritardo puberale

• TRANSITORIO
  • PATOLOGIE CRONICHE (m. celiaca, m. infiammatorie croniche intestinali, anoressia nervosa, insufficiente apporto energetico associato ad intensa attività fisica)
  • IATROGENO [totale (GnRH analoghi), parziale (inibitori aromatasi)]
  • RITARDO PUBERALE COSTITUZIONALE
• PERMANENTE (Ipogonadismo*)
  • AD INSORGENZA PRENATALE
    • Iper-gonadotropo (sindrome di Klinefelter, sindrome di Turner, agenesia o disgenesia gonadi, resistenza alle gonadotropine)
    • Ipo-gonadotropo (idiopatico, associato a deficit ipofisari multipli, sindrome di Kallman, mutazioni DX1)
  • AD INSORGENZA POST-NATALE
    • Traumi SNC (ipo-gonadotropo)
    • Tumori SNC (ipo-gonadotropo)
    • Iatrogeno (iper-o ipo-gonadotropo: radio-/chemio-terapia)

*ipergonadotropo o primitivo, cioè da danno testicolare primitivo; ipogonadotropo o secondario, cioè da alterata secrezione di gonadotropine per un danno ipotalamico o ipofisario

La causa più frequente di pubertà tarda è il ritardo costituzionale di pubertà, cioè una condizione caratterizzata da un rallentamento globale del "tempo" di sviluppo puberale che coinvolge le varie età biologiche dell'organismo. Questi ragazzi presentano, rispetto all'età cronologica, bassa statura, ritardo dell'età ossea e dello sviluppo puberale in assenza di malattie sistemiche, endocrine o neuropsichiatriche; spesso vi è familiarità per questa condizione. Il ritardo puberale costituzionale, considerato una variante normale dello sviluppo rappresenta uno dei più frequenti motivi di consultazione medica in età adolescenziale, soprattutto nel maschio, per le preoccupazioni, anche psicologiche (scarsa stima di sè, senso di inadeguatezza, vulnerabilità , riluttanza per l'attività sportiva, isolamento sociale, scarso rendimento scolastico, ansia e depressione), che si determinano nei ragazzi e nei loro genitori. Questa condizione può interferire con un'armonica maturazione psicosociale durante l'adolescenza, mentre le conseguenze a lungo termine sembrano scarse. La diagnosi prevede l'esclusione delle altre forme transitorie e permanenti (Tab. 4).

Suggerimenti per la lettura

• Bertelloni S, Baroncelli GI, Garofalo P, Cianfarani S. Androgen therapy in hypogonadal adolescent males. Horm Res Paediatr. 2010; 74: 292-6
• Bertelloni S, Mul Treatment of central precocious puberty by GnRH analogs: long-term outcome in men. Asian J Androl. 2008; 10: 525-34
• Brà¤mswig J, Dà¼bbers A. Disorders of pubertal development. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106: 295-303.
• Brito VN, Latronico AC, Arnhold IJ, Mendonà§a BB. Update on the etiology, diagnosis and therapeutic management of sexual precocity. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008; 52: 18-31
• Cisternino M. Crescita e pubertà. In: GR. Burgio, R. Lorini, eds. "Pediatria Politematica", Milano, UTET, 1997: 187-217.
• Kaplowitz PB. Delayed puberty. Pediatr Rev. 2010; 31: 189-95.