Dal sospetto alla diagnosi di sindrome di...

Dati introduttivi

Le due domande fondamentali a cui rispondere per capire l'importanza e la necessità di giungere ad una diagnosi specifica di sindrome malformativa in un paziente in età pediatrica sono le seguenti:

1. di quanti bambini stiamo parlando?
2. qual è l'utilità di giungere ad una diagnosi specifica?

La prima domanda ha una risposta apparentemente sorprendente. Da stime epidemiologiche recentemente eseguite da colleghi autorevoli (prof. P. Mastroiacovo ICBD Roma) è stato calcolato che circa 1 bambino su 200 presenta un quadro clinico ad alta complessità assistenziale. Questo significa che un pediatra di famiglia che assiste circa 800 bambini avrà almeno 4 pazienti che rientrano in questa categoria. Uno di essi sarà affetto da S. di Down e gli altri 3 da condizioni le più varie.

La seconda domanda ha una risposta altrettanto importante ed articolata. Una diagnosi ha una serie importante di ricadute pratiche per il paziente che possono essere così sintetizzate:

1. Semplificazione del percorso diagnostico
2. Definizione della prognosi clinica e funzionale del bambino
3. Definizione del percorso più adeguato di follow-up per la prevenzione delle complicanze note facentiparte della storia naturale della condizione
4. Definizione delle situazione di allarme medico specifico sempre in base alla conoscenza della storia naturale della sindrome
5. Eventuali indicazioni sul percorso riabilitativo
6. Counselling genetico ai genitori ed alla famiglia allargata
7. Potenziale segnalazione di associazioni di genitori.

Come porre il sospetto diagnostico

Una sindrome malformativa è la spiegazione più logica del perchè un bambino possa avere più problemi clinici (malformativi, di sviluppo, dismorfici, funzionali) magari rari, concomitanti. Ed è solo il medico curioso, che guarda oltre il proprio naso, quello che penserà a cercare una spiegazione globale ai tanti problemi clinici del proprio paziente. In termini pratici possiamo confrontarci con le seguenti situazioni:

• Paziente affetto da quadro plurimalformativo già evidenziato alla nascita ma non ancora inquadrato
• Paziente affetto da una singola malformazione maggiore (es cardiopatia congenita) che sviluppa successivamente altre problematiche cliniche maggiori (a livello di crescita, sviluppo o a livello funzionale)
• Paziente affetto da ritardo di sviluppo psicomotorio
• Paziente affetto da un deficit funzionale specifico (es ipoacusia) e in cui compaiano problemi neuro funzionali nel corso della sua evoluzione (grave ipovisione, epilessia)
• Paziente con accrescimento e sviluppo psicomotorio normali con tratti somatici atipici
• Paziente con anomalie di accrescimento in difetto o in eccesso apparentemente isolate
• Paziente con macro o microcefalia apparentemente isolata

Cosa può e deve fare il pediatra non specialista

Il pediatra non specialista non può, per definizione e natura del suo lavoro, essere un esperto di genetica clinica. Dovrà quindi aver una conoscenza generica di almeno quella cinquantina di condizioni più frequenti e diffuse per poterne usufruire per arrivare a farsi venire un dubbio diagnostico che, a seconda delle diverse situazioni cliniche, potrà egli stesso confermare o inviare ad un centro specialistico per la prosecuzione dell'iter.

Diversa è la situazione sul piano assistenziale. Pur essendo valido il concetto di partenza, per quelle 3-4 condizioni di cui ha un paziente tra i propri assistiti dovrà avere una conoscenza assolutamente dettagliata e capillare, esattamente come quella di un esperto della materia. Questa conoscenza potrà derivare da informazioni inviategli da chi ha posto la diagnosi definitiva e/o da materiale che egli ha ottenuto attraverso la consultazione di banche dati informatiche attualmente alla portata di chiunque (vedi sito web di orphanet o siti specifici delle diverse associazioni di genitori).

Tornando al momento del sospetto e dell'inquadramento diagnostico tutti i testi di genetica clinica definiscono con dovizia di dettagli l'iter da seguire per affrontare un problema di un potenziale quadro malformativo. Si parte dall'anamnesi familiare correlata da un albero genealogico di 3 generazioni, dall'anamnesi gravidica e neonatale, dalla raccolta di tutte le informazioni inerenti la crescita lo sviluppo e le problematiche mediche dimostrate. Si passa poi all'esame obiettivo con la particolare attenzione alla ricerca della potenziale presenza di anomalie minori. Tutto questo iter è certamente giusto, completo e deve essere tenuto presente.

Ciò che però deve caratterizzare l'approccio del pediatra non specialista è una sorta di elenco di elementi di allarme e di collegamenti mentali che devono emergere di fronte a specifiche situazioni.

E' sin troppo intuitivo che un'anamnesi familiare positiva per problemi malformativi, di ritardo mentale, di disturbi funzionali (grave ipovisione, ipoacusia ecc.), di poliabortività, di natimortalità ripetuta dovrà essere approfondita adeguatamente applicando le conoscenza di base sulla trasmissione dei caratteri ereditari e sulle regola della segregazione cromosomica anomala.

Di fronte ad un paziente con microcefalia dovrà certamente essere considerata l'evenienza di una infezione prenatale o di un quadro di fenilchetonuria materna.

Di fronte ad un quadro di ipotonia grave neonatale o di contratture articolari multiple dovrà essere considerata la qualità dei movimenti attivi fetali.

Quali collegamenti mentali avere il pediatra non specialista nel proprio bagaglio culturale?

La prima modalità attraverso cui può essere posta una diagnosi sindromica anche da parte del pediatra non specialista può essere definita metodologica.

Sarà banale non verrà mai ripetuto a sufficienza l'importanza di richiedere una analisi cromosomica standard di fronte ad ogni paziente affetto da ritardo di sviluppo, completata da un'analisi molecolare per X fragile in tutti quei pazienti con ritardo apparentemente isolato in assenza di un quadro di franca microcefalia.

Il fenotipo della S. del X fragile è infatti estremamente subdolo ed aspecifico nei primi anni di vita, ma una diagnosi tardiva è estremamente grave in quanto la coppia potrebbe aver già avuto altri figli (affetti ) prima che ad un medico possa venire in mente di suggerire l'esecuzione di questi test.

Ancora, una anamnesi familiare positiva per ritardo mentale, anche in assenza di una somiglianza fenotipica tra le persone affette, dovrà essere valutata nell'ottica di una possibile segregazione familiare di una traslocazione cromosomica bilanciata/sbilanciata. Se questa modalità fosse compatibile, la richiesta di uno studio dei riarrangiamenti subtelomerici sarebbe più che giustificata.

La richiesta di questi semplici test genetici potrebbe già di per sè portare alla diagnosi di una specifica patologia anche senza un sospetto diagnostico preciso da parte del pediatra.

In termini pratici, invece, i campanelli d'allarme possono essere rappresentati da specifiche situazioni patologiche più o meno macroscopiche che il pediatra non può non notare.

Ci riferiamo in particolare a:

• Presenza di problematiche cliniche malformative maggiori
• Presenza di una particolare evoluzione clinica
• Presenza di un particolare problema funzionale
• Presenza di un quadro dismorfico eclatante
• Presenza di un particolare segno clinico non di per sé causa di problematiche mediche specifiche mafortemente correlato a possibili quadri sindromici

Riportiamo di seguito alcuni esempi che non hanno la pretesa di essere esaustivi dei diversi problemi, ma certamente di aiuto per il pediatra non specialista per iniziare a generare un sospetto diagnostico in presenza di problematiche cliniche malformative maggiori.

Un esempio certamente efficace è rappresentato dal capitolo delle cardiopatie congenite. La tabella seguente segnala delle associazioni che il pediatra deve avere bene nella sua mente

Tipo di cardiopatia	Problema associato	Condizione sindromica
Stenosi valvolare polmonare	Bassa statura +/- macrocefalia relativa	S di Noonan
Coartazione aortica	Bassa statura in sesso femminile	S. Turner
Cardiopatia tronco-conale	Difetto strutturale/funzionale delpalato e/o deficit immunitario e/o ipocalcemia e/o ritardo di sviluppo/sviluppo borderline	Microdelezione 22q11.2
Stenosi sopravalvolare aortica e/o stenosi periferica rami polmonari	Ritardo di sviluppo	S di Williams
Stenosi valvolare polmonare	Colestasi intra-epatica e/o vertebre a farfalla e/o embriotoxon posteriore	S. di Alagille

Presenza di una particolare evoluzione clinica

Dato evidente	Sintomi associati	Condizione sindromica
Iperaccrescimento pre e post natale	Macroglossia e/o asimmetria arti e/o anomalie della parete	S di Beckwith Wiedemann
Iperaccrescimento pre e post natale	Volto triangolare, ritardo PM	S. Sotos
Grave ritardo di crescita pre epost natale	Macrocefalia relativa eventualmente associata ad asimmetria degli arti	S. di Silver Russel
Grave ipotonia del 1° anno con ipoaccrescimento	Netto miglioramento dell'assunzione di cibo e sviluppo di obesità con iperfagia	S di Prader Willi
Bassa statura	Sproporzione arti tronco	Displasia scheletrica
Alta statura	Sproporzione arti tronco per arti lunghi	S Marfan e/o anomalie connettivali
Aumentata frequenza di fratture	Osteoporosi associata o meno a sclere blu e/o anomalie dentali	Osteogenesi Imperfecta

Presenza di un particolare problema funzionale

Anche in questo caso vengono riportati alcuni esempi. Le condizioni segnalate non sono le uniche a cui pensare ma certamente tra le più comuni; i sintomi associati non sono gli unici che devono essere presenti ma solo stimoli in più per pensare alle condizioni citate nella terza colonna

Problema	Sintomi associati	Condizione
Retinopatia	Obesità e RPM	S Bardet Biedl, S Alstrom, SCohen
Ipoacusia neurosensoriale	Eterocromia dell'iride	S Waardemburg
Ipoacusia neurosensoriale	Atresia stenosi coanale ocoloboma idireo/retinico	S CHARGE

Presenza di un quadro dismorfico eclatante

Si riferisce a quelle condizioni il cui aspetti fenotipico è particolarmente rilevante e che possono essere ricordate/riconosciute principalmente per le caratteristiche dismorfiche. Se ne riporta un elenco minimale a titolo esemplificativo

• Sindrome di Cornelia de Lange
• Sindrome di Wolf
• Sindrome di Rubinstein Taybi
• Sindrome di Treacher Collins (o S di Franceschetti)
• Sindrome Kabuki Make up
• Spettro Oculo-auricolo-vertebral
• Sindrome Feto-alcolica
• Sindrome di Williams
• Sindrome di Noonan

L'ultima categoria, segno clinico non di per sé patologico ma di facile riscontro possiamo assumere ad esempio la presenza di chiazze caffè latte che, pur non essendo descritte esclusivamente nella Neurofibromatosi tipo 1, devono fare certamente pensare a questa condizione e far attivare i controlli clonico strumentali necessari ad una ricerca di un secondo segno associato

E' sempre tutto così facile?

Certamente no. Il primo problema da tenere sempre presente è rappresentato dalla ampia variabilità di espressione clinica di molte condizioni cliniche. Questo fa sì che in alcuni pazienti alcune delle anomalie più tipiche ed utili possano essere assenti o che gli stessi tratti somatici possano essere molto meno evidenti.
Il secondo problema è rappresentato dalla sempre più frequente eterogeneità genetica di molte condizioni cliniche. Questo significa che lo stesso quadro fenotipico può essere causato da mutazione di geni diversi o da meccanismi genetici diversi (microdelezione cromosomica o mutazione di un gene). A volte inoltre, nonostante l'applicazione di tutti i test genetici noti, esiste una quota di pazienti certamente affetti da quella condizione sul piano clinico che non possono avere una conferma genetica della diagnosi.

Da ultimo ma non per ultimo, i dati della biologia molecolare stanno rivoluzionando alcune vecchie classificazioni cliniche accorpando o, comunque, rendendo meno distanti condizioni cliniche in passato ritenute a se stanti.

Tutte queste situazioni devono essere tenute presenti e giustificano l'invio del paziente con quadro clinico genericamente "sospetto" allo specialista. Ciò non toglie che i meccanismi di pensiero sopra esposti possano essere di grande aiuto in molte situazioni più "classiche" per un invio più mirato e motivato ad un centro di riferimento.